Witsel zakończył występy w reprezentacji Belgii. Zagrał z „Czerwonymi Diabłami” w 130 meczach i zdobył brąz na mistrzostwach świata 2018

„Po wielu przemyśleniach zdecydowałem zakończyć karierę na arenie międzynarodowej. Reprezentowanie mojego kraju przez ostatnie 15 lat było dla mnie wielką dumą. Teraz ważne jest dla mnie, aby poświęcić więcej czasu rodzinie i skupić się na grze dla klubu. Dziękuję wszystkim, którzy pomogli mi zagrać w koszulce »Czerwonych Diabłów«. Dziękuję wszystkim moim trenerom, moim kolegom z drużyny, nie wspominając o personelu medycznym. Dziękuję kibicom za towarzyszenie mi podczas moich 130 występach. Powodzenia nowemu pokoleniu, które na pewno jeszcze sprawi, że będziemy przeżywać niesamowite chwile”

– napisał Witsel na Twitterze.

Witsel w reprezentacji Belgii zadebiutował 26 marca 2008 roku w meczu towarzyskim z Marokiem(1:4), w którym strzelił swojego pierwszego gola dla „Czerwonych Diabłów”. Swój pierwszy dublet zaliczył w wyjazdowym meczu kwalifiakcji Euro 2012 z Austrią (2:0). Axel uczestniczył trzy razy w mistrzostwach świata 2014, 2018 (zdobył z drużyną narodową brązowy medal na mundialu w Rosji) i 2022 i dwukrtonie na Euro 2016 i 2020, gdzie zakończył oba turnieje z reprezentacją na ćwierćfinałach.

Po braku powołania przez nowego selekcjonera „Czerwonych Diabłów”, Domenico Tedesco na mecze eliminacyjne Euro 2024 , postanowił zrezygnować z gry w reprezentacji Belgii.

Występował w Standardzie Liege (dwukrotnie mistrzostwo kraju oraz Puchar Belgii i Superpuchar Belgii), Benfice Lizbona (mistrzostwo kraju i Puchar Portugalii), Zenicie Sankt Petersburg (mistrzostwo kraju, Puchar Rosji i Superpuchar Rosji), Borussii Dortmund (Puchar Niemiec i Superpuchar Niiemiec). Nagrodzony Złotym Butem dla najlepszego Piłkarza Belgii w 2008 roku.

W Polsce zasłynął okrutnym złamaniem nogi Marcinowi Wasilewskiemu podczas ligowego meczu Standardu z Anderlechtem Bruksela 30 sierpnia 2009 roku, po którym „Wasyl” przeszedł cztery operacje i trwającą rok rehabilitację, zanim wrócił do gry.